Медико-биологические аспекты применения хитозана

Сенников С.В. Медико-биологические аспекты применения хитозана 

В последние десять лет благодаря многообразным биологическим эффектам хитозан все шире входит в повседневный быт в качестве добавки в продукты питания и косметические средства, широко используется в качестве биологически активной добавки к пище. В частности, фирма «Апифарм» выпускает две добавки на основе хитозана — «Каталитин» и «Хитолан», применяющиеся для коррекции липидного обмена при различных заболеваниях и состояниях.

Истории исследования биологически активных свойств производных хитина, в частности, частично деацетилированного хитина — хитозана — уже более 50 лет. Если первоначально хитин и хитозан привлекали внимание исследователей как уникальные по активности сорбенты при отравлениях тяжелыми металлами (свинцом, ртутью) в условиях вредных производств, при заражении радиоактивными изотопами, как средства дезактивации и детоксикации на объектах военного и промышленного назначения, для очистки промышленных и бытовых стоков, то за последние 20–25 лет основным направлением проводимых работ является исследование их биологически активных свойств с выходом на создание новых лекарственных препаратов, средств их доставки, новых биоматериалов для хирургии, офтальмологии, стоматологии. Особое внимание при этом уделяется хитозану. 

Кроме того, в последние десять лет благодаря многообразным биологическим эффектам хитозан все шире входит в повседневный быт в качестве добавки в продукты питания и косметические средства, широко используется в качестве биологически активной добавки к пище. В частности, фирма «Апифарм» выпускает две добавки на основе хитозана — «Каталитин» и «Хитолан», применяющиеся для коррекции липидного обмена при различных заболеваниях и состояниях. Несмотря на активное внедрение хитозана в практику, интерес к этому соединению у исследователей не угасает, а наоборот, количество публикаций по этой тематике как прикладных, так и фундаментальных, растет с каждым годом. Только в 2002–2004 гг. вышло более 1000 печатных работ. 

Основная масса работ, вышедших за последние 5 лет, основана на высоких механических характеристиках и идеальной биосовместимости хитозана с живыми тканями и посвящена созданию биоматериалов с использованием хитозана — глазных пленок, искусственной роговицы глаза, искусственной кожи, лечебных пленок и пластических материалов для стоматологии, гемостатических материалов и т.д. При этом получаемые полимерные композиции позволяют производить из них губчатые материалы, которые при их трансплантации человеку способны обеспечить постепенное и равномерное высвобождение введенных в них лекарственных препаратов, в частности, инсулина у больных сахарным диабетом. 

Близким по идеологии направлением, крайне активно развивающимся в последние 3 года, является разработка способов адресной доставки лекарственных препаратов. Из них особого внимания заслуживает использование хитозана в технологии микрокапсулирования. За счет положительного заряда молекулы он крайне активно сорбируется отрицательно заряженной поверхностью клеточной мембраны и способен усиливать проницаемость эпителия слизистых оболочек для совместно введенных веществ, в том числе, для высокомолекулярных, которые в обычном состоянии через слизистые не проникают [6, 8]. 

На этом принципе основаны технологии производства пероральных препаратов инсулина и пептидных гормонов. Хотя эти работы пока имеют экспериментальный характер, но в перспективе могут вызвать переворот в области производства лекарственных препаратов. 

Кроме электростатического способа взаимодействия, показано, что хитозан способен связываться с рецептором к галактоманнану на поверхности ряда клеток и вызывать ряд биологически важных эффектов.

За последние 3 года появились работы, показавшие прямой противоопухолевый эффект хитозана, заключающийся в угнетении клеточной пролиферации как при непосредственном контакте опухолевых клеток с хитозановой пленкой [4], так и при введении в организм опухоленосителя низкомолекулярного водорастворимого хитозана [7]. При этом показано, что антипролиферативный эффект хитозана слабо зависит от степени его деацетилирования [4]. 

В то же время, имеются работы, показывающие возможность проявления противоопухолевого эффекта хитозана за счет стимуляции некоторых механизмов противоопухолевой защиты. Так, японскими исследователями было обнаружено, что низкомолекулярный хитозан повышает активность NK клеток у мышей с саркомой 180 [3]. 

В дополнение к ранее известным работам, показавшим способность хитозана стимулировать фагоцитарную функцию макрофагов, недавно было обнаружено, что низкомолекулярный хитозан способен стимулировать синтез макрофагами таких противоопухолевых агентов, как фактор некроза опухоли и окись азота [9]. 
В последние годы были также получены новые данные относительно радиозащитного действия хитозана. Если ранее радиозащитный эффект хитозана связывался только с выведением из организма радиоактивных изотопов, то в настоящее время показано, что радиозащитный эффект проявляется также и в условиях воздействия внешней ионизирующей радиации. Так, у мышей, получивших сублетальную дозу рентгеновского облучения, на фоне перорального приема хитозана намного быстрее восстанавливалась картина крови [5]. Авторы связывают обнаруженный эффект с антиоксидантными свойствами хитозана. 
С антиоксидантным же действием, по мнению других авторов, связана также и способность хитозана предотвращать развитие острой язвы желудка у крыс, вызванной внутрижелудочным введением смеси этилового спирта и соляной кислоты [1]. 

Продолжаются также исследования влияния хитозана на липидный обмен, в частности у больных сахарным диабетом II-типа, употреблявших в пищу хлеб с добавлением хитозана, было отмечено улучшение соотношения a- и b-холестерина крови без изменения уровня триглицеридов [2], свидетельствующее о нормализации холестеринового обмена у этих больных. 

Эти данные хорошо согласуются с результатами, ранее полученными в исследованиях по применению БАД на основе хитозана производства ООО «Апифарм» у больных ожирением. 

Отдельного внимания заслуживает впервые проведенное двойным слепым методом исследование клинической эффективности хитозана в комплексной терапии ожирения в амбулаторных условиях [10], проведенное польскими учеными. Комплексное лечение проводилось в течение 6 месяцев и включало гипокалорийную диету, лечебную физкультуру, рациональную психотерапию. К концу исследования было обнаружено достоверное различие по величине снижения веса в группе, принимающей хитозан (снижение в среднем на 15,9 кг) и в группе плацебо (на 10,9 кг). При этом в «хитозановой» группе было отмечено достоверное снижение уровня артериального давления. 

По-видимому, противоречивые данные о клинической эффективности хитозана в терапии ожирения, полученные ранее разными исследователями, объясняются необходимостью комплексного подхода к лечению этого заболевания для достижения надежного, воспроизводимого результата. Интересно также отметить, что в «хитозановой» группе количество отказов от лечения было меньше, чем в группе плацебо. Следует также отметить, что результаты, полученные в исследованиях БАД производства ООО «Апифарм», аналогичных приведенным выше, показали сравнительно более высокую эффективность препарата хитозана, вероятно, благодаря использованию комбинированного препарата хитозана — «Каталитина» — а также тому, что исследования проводились в контролируемых условиях медицинского стационара. 

Представленный здесь краткий обзор последних публикаций свидетельствует о том, что пока исследованы далеко не все аспекты биологической активности хитозана, но и имеющиеся данные говорят о большом будущем этого биополимера.

Литература: 
1. Anandan R., Nair P.G., Mathew S. Anti-ulcerogenic effect of chitin and chitosan on mucosal antioxidant defence system in HCl-ethanol-induced ulcer in rats. // J. Pharm. Pharmacol. — 2004 Feb. — 56(2). — p. 265-269.— 
2. Ausar S.F., Morcillo M., Leon A.E., Ribotta P.D., Masih R., Vilaro Mainero M., Amigone J.L., Rubin G., Lescano C., Castagna L.F., Beltramo D.M., Diaz G., Bianco I.D. Improvement of HDL— and LDL-cholesterol levels in diabetic subjects by feeding bread containing chitosan. //J. Med. Food.— — 2003 Winter. — 6(4). — p. 397-399.— 
3. Maeda Y., Kimura Y. Antitumor effects of various low-molecular-weight chitosans are due to increased natural killer activity of intestinal intraepithelial lymphocytes in sarcoma 180-bearing mice. //J. Nutr.— — 2004 Apr — 134(4) — p. 945-950.— 
4. Mao J.S., Cui Y.L., Wang X.H., Sun Y., Yin Y.J., Zhao H.M., De Yao K. A preliminary study on chitosan and gelatin polyelectrolyte complex cytocompatibility by cell cycle and apoptosis analysis. //Biomaterials. — 2004 Aug. — 25(18) — p. 3973-3981.— 
5. Nishimura Y., Kim H.S., Ikota N., Arima H., Bom H.S., Kim Y.H., Watanabe Y., Yukawa M., Ozawa T. Radioprotective effect of chitosan in sub-lethally X-ray irradiated mice. //J. Radiat. Res. (Tokyo). — 2003 Mar. — 44(1). — p. 53-58.—
6. Porporatto C., Bianco I.D., Cabanillas A.M., Correa S.G. Early events associated to the oral co-administration of type II collagen and chitosan: induction of anti-inflammatory cytokines. //Int Immunol.— — 2004 Mar. — 16(3) — p. 433-441.— 
7. Qin C., Du Y., Xiao L., Li Z., Gao X. Enzymic preparation of water-soluble chitosan and their antitumor activity. //Int. J. Biol. Macromol.— — 2002, Dec 20. — 31(1-3) — p. 111-117.— 
8. Smith J., Wood E., Dornish M. Effect of chitosan on epithelial cell tight junctions. //Pharm. Res. — 2004 Jan. — 21(1) — p.43-49.— 
9. Yu Z., Zhao L., Ke H. Potential role of nuclear factor-kappaB in the induction of nitric oxide and tumor necrosis factor-alpha by oligochitosan in macrophages. //Int. Immunopharmacol. — 2004 Feb. — 4(2). — p. 193-200.— 
10. Zahorska-Markiewicz B., Krotkiewski M., Olszanecka-Glinianowicz M., Zurakowski A. [Effect of chitosan in complex management of obesity]— //Pol. Merkuriusz Lek. — 2002 Aug. -13(74). — p. 129-132.—