Запатентованный способ лечения: Литовит О при гепатите

Формула изобретения: применение БАД «Литовит О» в качестве средства для лечения желтушных форм острого вирусного гепатита.

Способ лечения желтушных форм ОВГ путем назначения больному лечебной диеты №5 по Певзнеру, лечебно-охранительного режима, инфузионной терапии и введение энтеросорбента, отличающийся тем, что с первого дня подтверждения вирусного характера поражения печени в качестве энтеросорбента вводят БАД «Литовит О» по 0,5 г 3 раза в день через 1,5-2 ч после еды в течение 30 дней. 

Изобретение относится к области медицины, конкретно к инфекционным болезням и касается способов и средств для лечения желтушных форм острых вирусных гепатитов.

Известные способы и средства для лечения желтушных форм острых вирусных гепатитов (ОВГ): Программа комплексной терапии ОВГ включает два основных направления. Первое представляет этиотропную терапию, направленную на подавление репликации вирусов - возбудителей, их элиминацию и санацию организма. Данное направление оценивают как причинную (каузальную) терапию. В клинической практике этиотропную терапию применяют только при вирусных гепатитах с парентеральным механизмом заражения, протекающих с угрозой хронизации. В качестве этиотропных средств применяют препараты рекомбинантных интерферонов («Реаферон, «Роферон-А», «Интрон», «Реальдерон», «Виферон», «Вэллферон» и др.), препараты рибавирина («Рибавирин», «Веро-Рибавирин», «Рибавирин-Медуна», «Рибамидил»), ламивудина («Ламивудин», «Зеффикс»). Однако наряду с выявленными положительными свойствами противовирусных средств в литературе описывается ряд побочных эффектов при применении этих лекарственных средств. [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7].

Кроме того, широкому применению этих средств препятствует высокая стоимость данного способа терапии [8, 9]. Второе направление соответствует патогенетической терапии, имеющей целью купирование «поломов», которые лежат в основе болезни, и предупреждение их развития. В программе патогенетической терапии принято разграничивать базисную терапию, под которой понимают комплекс мероприятий, не связанных с применением медикаментов. Лечебно-охранительный режим: соблюдение постельного режима в острую фазу гепатита в определенной мере способствует завершению репаративных процессов в печени. По мере улучшения состояния больного при желтушных формах, при появлении сначала «пестрого», а затем стабильно окрашенного кала, режим расширяют до обычного палатного. Строгий постельный режим назначают только при тяжелых формах гепатита. Расширение режима должно быть постепенным. Обеспечение рационального режима наряду с ограничением физической активности предполагает также создание благоприятного психологического климата. Лечебное питание: в нашей стране принятую систему питания больных вирусными гепатитами традиционно обозначают как лечебный стол №5 (по Певзнеру). Данная диета включает: белков - 90-100 г, жиров 80 г и углеводов 350-400 г (в пересчете на 1 кг массы тела, примерно, 1,5-1,2-5,5 г/сут). Она должна также содержать основные витамины, химические элементы. Количество свободной жидкости составляет примерно 1,5-2 л/сут при некотором ограничении поваренной соли (10 г). Обычная энергетическая ценность в сутки (2800-3000 ккал). Все блюда должны быть механически и химически щадящими. Пищу подают теплую, но не излишне горячую. Питание дробное, 4-5-кратное. Крепкий чай и кофе, какао, квас не разрешаются. Алкогольсодержащие напитки запрещены.

Неспецифическая лекарственная терапия: в клинической практике прежних лет в качестве средств патогенетической терапии при ОВГ применялись самые разные препараты, многие из которых оказались неэффективными и вышли из употребления (витогепат, холина хлорид, липокаин, липоевая кислота, липамид, Л-глутамин, аргинин, глутаминовая кислота и др.). В патогенетической терапии в настоящее время нашли применение следующие препараты (способы и средства «аналоги»): 1. средства дезинтоксикационной терапии, назначаемые парентерально: данные препараты применяют ограниченное время, на высоте интоксикации.

Способ применения: внутривенное капельное введение. Эта группа препаратов представлена растворами: 5% глюкозы, солевыми полиионными буферными растворами («Трисоль», «Ацесоль», «Хлосоль, «Квартасоль», «Лактосоль») и коллоидными растворами («Гемодез», «Реополиглюкин»). Однако применение коллоидных препаратов может приводить к развитию тезаурисмозов, а введение солевых растворов при отсутствии соответствующего лабораторного контроля могут вести к развитию алкалоза и гиперкалиемии. 2. анаболические вещества нестероидной природы («Рибоксин», «Гептрал»), гепатопротекторы («Карсил», «Силибор», «Легален», «Гепабене», «Лив-52», «Генагифальк планта»). Целесообразность применения препаратов данной группы в последнее время широко дискутируется. 3. витаминные препараты («Декамевит», «Гексавит», «Юникап», «Центрум», «Олиговит», «Дуовит» и др.). Однако проведение витаминотерапии синтетическими препаратами при ОВГ ограничивается тем, что хорошо сбалансированная диета включает все необходимые витамины и микроэлементы, и поэтому не возникает прямой необходимости в дополнительном назначении лечебных витаминных препаратов. 4. препараты мембраностабилизирующего действия («Эссенциале», «Липостабил», «Эссливер-форте»). Применение препаратов мембраностабилизирующего действия оправдано только в тех редких случаях, когда у больного ОВГ с неблагоприятным преморбидным фоном (сахарный диабет, беременность, наркомания) патогенетически развиваются явления жирового гепатоза. 5. Кроме того, при осложненном течении острых вирусных гепатитов (острая печеночная энцефалопатия) применяют глюкокортикостероидные препараты («Преднизолон», «Гидрокортизон», «Дексаметазон» и др.). Назначение глюкокортикостероидных препаратов в остром периоде ВГ провоцирует хронизацию заболевания и стимулирует репликацию вируса, а быстрому субъективному улучшению и «отбеливающему» эффекту противостоит опасность частых рецидивов и высокой частоты хронизации. В настоящее время глюкокортикостероиды при неосложненном течении острого вирусного гепатита считаются противопоказанными [10, 11].

Наиболее близким способом-прототипом лечения желтушных форм острых вирусных гепатитов является способ, осуществляемый путем назначения режима, диеты, инфузионной терапии и препарата с энтеросорбционными и гепатопротекторными свойствами - «Урсосан» в дозах 10 мг на 1 кг веса больного однократно вечером, длительность лечения составляет от 30 дней [12] до 3 месяцев [13].

Однако известный способ имеет ряд недостатков:

1. Побочные эффекты: диарея, увеличение уровня трансаминаз сыворотки крови; появление зуда кожи.

2. Ограниченность применения из-за ряда противопоказаний «Урсосана» (противопоказан при острых заболеваниях желчного пузыря и желчных протоков, во время беременности и в период кормления грудью, при выраженных нарушениях функции почек и при декомпенсированном циррозе печени, преимущественное применение при хронических вирусных гепатитах).

3. Высокая стоимость препарата также значительно ограничивает широкое применение способа - прототипа в практическом здравоохранении.

Новая техническая задача - расширение области применения, снижение числа осложнений патогенетической терапии и предупреждение хронизации острых вирусных гепатитов. Поставленную задачу решают новым способом лечения желтушных форм ОВГ путем назначения больному лечебной диеты №5 по Певзнеру, лечебно-охранительного режима, инфузионной терапии и прием энтеросорбента, причем с первого дня подтверждения вирусного характера поражения печени назначают прием БАД «Литовит О» по 0,5 грамма 3 раза в день через 1,5-2 часа после еды в течение 30 дней. А также в качестве средства для лечения желтушных форм ОВГ применяют БАД «Литовит О».

Способ осуществляют следующим образом. Больному назначают лечебную диету №5 по Певзнеру, лечебно-охранительный режим, инфузионную терапию и с первого дня подтверждения вирусного характера поражения печени в качестве адсорбента и гепатопротектора назначается БАД «Литовит О» по 1 таблетке (0,5 грамма) 3 раза в день через 1,5-2 часа после еды в течение 30 дней.

«Литовит О» относится к группе природных цеолитов. Цеолиты - это группа алюмосиликатных минералов [14]. Применяются минералы из класса силикатов: цеолиты - гейландит и клиноптилолит и глинистые - монтмориллонит (смектит) [15, 16]. Цеолиты, которые находят широкое и разнообразное применение, характеризуются четким размером пор, как правило, 4-8 Å, что и характеризует их как молекулярные сита. Из этого следует, что он способен проявлять сорбционные свойства только по отношению к ионам макро- и микроэлементов и соединениям с небольшими размерами (метан, сероводород, аммиак и др.), не вступая в прямое взаимодействие с витаминами, аминокислотами, белками и другими сложными органическими соединениями. [17]. БАД типа "Литовит" отдает дефицитный для организма микро- или макроэлемент и удаляет из него избыточное количество неорганических веществ. Следствием описанных процессов является нормализация минерального гомеостаза. Иначе говоря, минералы выполняют, с одной стороны, роль детоксикаторов организма, с другой - его доноров [18. 19]. В 1996 году впервые получено разрешение на промышленное производство пищевых добавок на основе природных минералов, а в 1997 году выдан Государственный сертификат (№72 - ЦГС - 2373 от 22 мая 1997 г.) Институтом питания Минздрава РФ на биологически активные добавки к пище (БАД) типа «Литовит». в основе которых лежат природные минералы [20]. Гигиенической оценкой Института Питания РАМН (г. Москва) доказана безопасность применения человеком биологически активных добавок к пище на основе цеолитов Холинского месторождения [21, 22]. Безопасность применения человеком биологически активных добавок к пище на основе цеолитов Холинского месторождения также отражена в рекомендациях комиссии по канцерогенным факторам по использованию цеолитов Холинского месторождения в пищевой и медицинской промышленности [23]. Максимальная целесообразность использования в различных целях по сравнению с другими месторождениями цеолитсодержащих пород принадлежит Холинскому месторождению, расположенному в Бурятии [24]. Приказом МЗ РФ №330 от 05.08.2003 г. рекомендуется: «использование в лечебном и энтеральном питании пациентов биологически активных добавок к пище и готовых специализированных смесей» [25]. Основной минеральный состав цеолитов Холинского месторождения (мас.процентов): клиноптилолит - 60, монтмориллонит - 5; кварца, кристобалита, обломков эффузивов - до 35. Средний химический состав (мас. процентов): кремнезем - 65,75; оксид алюминия - 11,53; оксид титана - 0,07; закись железа - 0-44: оксид железа - 0,73; оксид кальция - 1,89; оксид магния - 0,56; оксид натрия - 2,97; оксид калия - 3,19; оксид серы - 0,07; оксид марганца 0,18; вода - 12,92. Равновесная статистическая адсорбция по парам воды при значении Р/РЗ, равном 1,0, соответствует 14,64; катионообменная способность - 73 мг-экв/100 г; термостойкость 84%, кислотоустойчивость 70%, плотность - 2,38 г/см³, объемная масса - 1,94 г/см³. Ресурсы сырья оцениваются в 800 млн тонн [26]. «Литовит-О» ТУ 9197-001-16925875-97, производимый НПФ «Новь» (г.Новосибирск) и исследовавшийся в нашей работе, имеет следующий состав: цеолиты - 50%, отруби ржаные - 10%, отруби овсяные - 35%, вода питьевая - 5%. «Литовит» состоит из цеолитов и выделенной активной оболочки отрубей ржаных и пшеничных. Клетчатка (пищевые волокна) представляет собой углевод из группы полисахаридов, состоящий из остатков молекул глюкозы, являющийся главной составной частью оболочки растительных клеток. [27]. Основное свойство пищевых волокон - способность к адсорбции [28]. БАД типа «Литовит» имеет в своей основе природный минерал цеолит, подвергшийся специализированной высокотехнологичной обработке и прошедший процесс обогащения. [29].

Данные отличительные признаки не найдены авторами в проанализированной научно-медицинской и патентной литературе, и они явным образом не следуют из уровня техники для специалиста. Известно использование «Литовита О» для лечения токсического гепатита у лабораторных животных в эксперименте [30] и у людей, больных хроническим вирусным гепатитом В и С [31]. Однако из этих данных не следует с очевидностью для специалиста, что его можно использовать и для лечения желтушных форм острых вирусных гепатитов, так как эти заболевания имеют совершенно разные причину возникновения заболевания и патогенез.

Применение «Литовита О» для лечения желтушных форм острых вирусных гепатитов стало возможно лишь благодаря проведенным экспериментальным и клиническим исследованиям с подбором определенного режима назначения «Литовита О». Предлагаемый режим лечения выбран на основании наблюдения за 160 больными с острыми формами вирусных гепатитов «В», «С», микст гепатитами («В+С») средней степени тяжести, которые были госпитализированы в инфекционное отделение городской клинической больницы №3, г. Томска. Все больные были разделены на 3 группы. Из них 70 больных (I группа) с включением «Литовита» в комплексную патогенетическую терапию, 30 больных (II группа) с назначением препарата «Урсосан» в комплексе патогенетического лечения и 60 больных (III группа) с применением только базисной терапии. 15 здоровых людей составили группу контроля. Возраст пациентов составил от 17 до 40 лет. Группы были сопоставимы по полу, возрасту, состоянию здоровья, условиям быта и трудовой деятельности, месту проживания. Это позволило интерпретировать полученные в работе данные как характерные для течения манифестных форм парентеральных вирусных гепатитов у лиц молодого возраста. Все пациенты были направлены в стационар для госпитализации по клиническим показаниям с диагнозом «Острый вирусный гепатит». Оценка тяжести заболевания производилась в соответствии с положениями, регламентированными Приказом МЗ СССР №408 от 12.07.1989 г., и на основании стандартизированных клинических критериев (Н.А.Фарбер 1979).

Для выявления клинико-лабораторных особенностей в сравниваемых группах применялись следующие методы исследования: 1. Клинико-эпидемиологическое обследование. 2. Параклиническое обследование: общий анализ крови и общий анализ мочи, биохимический анализ крови (общий белок, билирубин с определением прямой и непрямой фракций, АЛТ и ACT, тимоловая проба) - еженедельно, кал на яйца гельминтов 3-кратно для исключения сопутствующей паразитарной инвазии. 3. Серологическое с использованием метода ИФА (определение «маркерного спектра» вирусных гепатитов) для уточнения этиологии процесса. 4. Молекулярно-биологическое для детекции вирусов HCV и HBV методом ПЦР. 5. Иммунологическое исследование (определение показателей клеточного и гуморального иммунитета).

Анализ распределения пациентов по полу и этиологическому признаку показал, что в структуре ОВГ преобладали пациенты с ОВГВ (68,1%), а больные с ОВГС и ОВГВ+ОВГС -только 17,5% и 14,4% соответственно (Таблица 1). Основная часть (86%) пациентов I, II, и III групп поступали в стационар на 5-6 дни болезни, остальные (14%) на 7-10 дни. «Литовит» переносился всеми пациентами I группы хорошо (ни в одном из случаев не отмечалось ухудшения состояния и самочувствия). Субъективно улучшение самочувствия (уменьшение чувства слабости, улучшение настроения, нормализация сна и засыпания) отметили 90% больных I группы. Переносимость «Урсосана» также была хорошей, но у 6 пациентов II группы (20%) отмечалось усиление перистальтики кишечника и появление кратковременной «водянистой» диареи, которая исчезла без назначения лекарственных препаратов через 2 дня.

Представляют интерес полученные данные по длительности проявления основных клинических симптомов «острого» периода ОВГ. Длительность интоксикационного синдрома оказалась достоверно меньше у пациентов I и II групп по сравнению с III группой (р<0,05). Несмотря на отсутствие достоверных различий в длительности чувства тошноты в изучаемых группах, при применении «Литовита» и «Урсосана» рвота исчезала достоверно быстрее, чем в III группе (р<0,05). Восстановление аппетита происходило быстрее у пациентов I группы. Примечательно, что выраженность и общая продолжительность зуда кожи у пациентов I и II групп была в 2 раза меньше, чем в III группе (р<0,05). Аналогичная картина в изучаемых группах наблюдалась при сопоставлении таких показателей, как ахолия кала и холурия. Однако у пациентов I группы по сравнению с пациентами II и III групп отмечался достоверно (р<0,05) более короткий желтушный период (длительность и степень выраженности иктеричности кожных покровов и слизистых) (Таблица 2). При анализе динамики темпов нормализации основных биохимических показателей были получены следующие данные: во всех изучаемых группах гипербилирубинемия была обусловлена преимущественным повышением прямой фракции. При изучении динамики снижения уровня билирубина отмечена достоверно более быстрая нормализация этого показателя у больных с назначением «Литовита» по сравнению с пациентами, получавшими «Урсосан» и базисную терапию в «чистом виде» (р<0,05); достоверного различия в темпах снижения гипербилирубинемии между пациентами II и III групп не выявлялось. Также наблюдалось более быстрое снижение показателей цитолитического синдрома (АЛТ) у пациентов I группы по сравнению с пациентами II и III групп. Окончательной нормализации АЛТ не произошло ни в одной из групп, но у больных I группы уровень АЛТ максимально приближался к норме, тогда как показатели во II и III группах превышали норму соответственно в 2 и 3 раза. При одинаковых исходных показателях тимоловой пробы зарегистрировано более динамичное снижение этого показателя у пациентов I и II групп, по сравнению с пациентами III группы (р<0,05). Причем темпы снижения тимоловой пробы у пациентов I группы были выше, чем во II группе (Таблица 3).

Анализ изменений в иммунограмме показал, что у пациентов всех групп наблюдались: снижение абсолютного и относительного содержания основных субпопуляций Т-лимфоцитов (CD4, CD8) на фоне нормального общего количества зрелых Т-лимфоцитов (CD3) и значительного увеличения В-лимфоцитов (CD20). При этом отмечалось повышение иммуноглобулинов (Ig) и циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) в сыворотке крови во всех группах больных. Однако достоверно более высокие показатели IgM и IgG наблюдались у пациентов I и II групп (р<0,05). Уровень ЦИК значительно превышал нормальные величины у пациентов III группы, по сравнению с пациентами I и II групп (р<0,05), при этом более значимо при ОГВ и сохранялся повышенным через 6 месяцев от начала заболевания у 30% в III группе (р<0,05), а в группе I и II у 15,6% и 16,2%, соответственно.

Длительность катамнестического наблюдения за пациентами составила 6 месяцев от начала заболевания и были получены следующие результаты. Процент хронизации составил в I группе 20%, во II группе 24%, в III группе 27% (Исход в хроническую форму подтверждался: сохранением в сыворотке крови HbsAg, анти ВГС и IgG к структурным и неструктурным белкам ВГС и положительными результатами полимеразно-цепной реакции на вирусы гепатита В и С. Остаточные явления (постгепатитные гепатомегалия и гипербилирубинемия, дискинетический и диспанкреатический синдромы) отмечены у 5% пациентов I группы и 8% во II и III группах. Выздоровление зарегистрировано у 75% пациентов I группы, у 68% во II группе и 65% в III группе. Средняя продолжительность госпитализации в I группе составила 21,5±1,2 дня, во II группе 22,1±1,2 дня, а в III группе 24,7±1,3 дня (чертеж).

Конкретный пример: Больной М., 24 года, номер истории болезни 1025, поступил в инфекционное отделение городской клинической больницы №3 города Томска, на 7 день болезни. При поступлении предъявлял жалобы на «пожелтение кожи и глаз», чувство тяжести в правом подреберье, общую слабость, снижение аппетита, изменение цвета мочи и кала. Состояние при поступлении средней степени тяжести за счет интоксикации. Выраженная желтушность кожных покровов и видимых слизистых. Генерализованный зуд кожи. Астеновегетативный, диспептический синдромы. Умеренная гепатомегалия (увеличение на 2,5 см ниже реберного края по средне-ключичной линии), край печени острый, поверхность гладкая, мягко-эластичной консистенции. Приглушение тонов сердца и брадикардия - 56 ударов в минуту. Со стороны дыхательной системы патологических отклонений не выявлено. Холурия и ахолия кала. Признаков острой печеночной энцефалопатиии и геморрагического синдрома не было. Этиологический диагноз (острый вирусный гепатит «В») был подтвержден (на 3 день госпитализации) обнаружением в сыворотке пациента Hbs-антигена, IgM к Hbcor Ag ВГВ методом ИФА, прочие «маркеры ВГ» были отрицательные. В общем анализе крови при поступлении: эритроциты - 4,0*Т/л, Hb - 140 г/л, лейкоциты - 3,5*Г/л, базофилы - 0%, эозинофилы - 2%, палочкоядерные - 4%, сегментоядерные - 35%, лимфоциты - 55%, моноциты - 4%, СОЭ - 4 мм/час. В общем анализе мочи патологических отклонений не отмечено. В биохимическом анализе крови: общий билирубин - 180,6 мкмоль·л, прямой билирубин - 120,2 мкмоль·л, непрямой билирубин - 60,4 мкмоль·л, тимоловая проба - 6,5 ед. опт. пл, АЛТ - 7,5 ммоль·л (АЛТ 1:10 - 4,5 ммоль·л), АСТ-4,6 ммоль·л, щелочная фосфатаза - 10,4 ммоль·л·час. С первого дня поступления было назначено: диета (стол №5 по Певзнеру), режим постельный, с учетом тошноты и рвоты - инфузионная терапия (глюкоза 5%, Ацесоль, 5% раствор аскорбиновой кислоты). С момента верификации этиологического диагноза (3 день госпитализации) был назначен препарат «Литовит О» по 1 таблетки (0,5 г) 3 раза в день через два часа после еды, обильно запивая кипяченой водой. Препарат принимался в течение 30 дней.

Выписан со следующими результатами: Общее состояние удовлетворительное, отсутствуют жалобы, полностью нормализовался аппетит, исчезла иктеричность кожи и слизистых, прошел зуд кожи, окраска мочи и кала обычная, гепатомегалия отсутствует. Кроме того, при выписке отмечались следующие лабораторные показатели: В общем анализе крови: эритроциты - 3,7*Т/л, Hb - 135 г/л, лейкоциты - 6,5*Г/л, базофилы - 1%, эозинофилы - 4%, палочкоядерные - 4%, сегментоядерные - 55%, лимфоциты - 30%, м6ноциты - 6%, СОЭ - 8 мм/час. В общем анализе мочи патологических отклонений не отмечено. В биохимическом анализе крови: общий билирубин - 20,6 мкмоль·л, прямой билирубин 15,6 мкмоль·л, непрямой билирубин - 5,0 мкмоль·л, тимоловая проба - 4,0 ед. опт. пл, АЛТ - 0,89 ммоль·л, АСТ - 0,44 ммоль·л, щелочная фосфатаза - 1,3 ммоль·л·час. По данным "маркерного спектра»: HbsAg - отр, AT к HbsAg - положительные, IgM к Hbcor Ag и IgG к Hbcor Ag - положительные. ДНК вируса гепатита В в крови методом полимеразно-цепной реакции не определялся. Длительность госпитализации составила 20 дней. Полученные эффекты позволили решить поставленные задачи: расширение области применения, устранение побочных эффектов патогенетической терапии, предотвращение хронизации острых вирусных гепатитов.

Таким образом, техническое решение соответствует критериям изобретения «новизна», «изобретательский уровень» и «промышленно применимо».

Таким образом, предлагаемый способ, заключается в проведении комплексной патогенетической терапии с использованием минерального препарата «Литовит O» на основе природных цеолитов, который положительно влияет на нарушенный обмен билирубина у больных с ОВГ, сокращается длительность желтушного периода по сравнению с пациентами, не получавшими «Литовит О». Такая же зависимость наблюдается при сравнении таких показателей, как длительность холурии, ахолии кала и зуда кожи. Уменьшается выраженность «билирубиновой» интоксикации (темпы снижения уровней билирубина и щелочной фосфатазы выше, чем у пациентов, не получавших «Литовит-O»). Улучшается динамика цитолиза, что находит подтверждение в более быстром темпе снижения уровней аланин-аминотрансферазы. Отмечается более быстрая сероконверсия протективных антител и полная элиминация вируса гепатита В из организма. Способ лечения желтушных форм острых вирусных гепатитов с использованием «Литовита О» из натурального сырья на основе минералов Холинского месторождения лишен побочных эффектов. Способ прост в исполнении, обладает низкой себестоимостью, поэтому может быть рекомендован для использования в практическом здравоохранении.

Список литературы

1. Brockmeyer, N.H., Barthel, В., Mertins, L., Goos, M. Changes of antipyrine pharmacokinetics during influenza and after administration of interferon-a and-b // Int. J.Clin. Pharmacol. Ther. - 1998. - vol.36: - P.309-311.

2. Islam M, Frye R.F., Richards TJ. et al. Differential effect of IFN-alfa-2-beta on cytochrome P 450 enzyme system: a potential basis of IFN toxicity and its modulation by other drugs // Clinical Cancer Res., 2002. - vol.8. - P.2480-87.

3. Craig P.I., Tapner M., Farrell G.C. Interferon suppresses erythromycin metabolism in rats and human subjects // Hepatology. - 1993. - vol.17. - P.230-235.

4. Horsmans Y., Brenard R., Geubel A.P. Shon report: interferon-alpha decreases 14C-aminopyrine breath test values in patients with chronic hepatitis С // Aliment Pharmacol Ther. - 1994. - Vol.8. - No.3. - P.353-355.

5. Okuno H., Y.Kitao, M.Takasu et al. Depression of drug metabolizing activity in the human liver by interferon-alpha // Eur. J.Clin. Pharmacol., 1990. - vol.39. - P.365-7.

6. Stauffer Y., Marguerat S., Meylan F. et al. Interferon-alpha-induced endogenous superantigen: a model linking environment and autoimmunity// Immunity. - 2001. - Vol.15. - No.4. - P.591-601.

7. Stricker R.B. Interferon-alfa and autoimmunity // South Med. J. - 1996. - Vol.89. - No.6. - P.645.

8. Wong J.B., Koff R.S., Tine F. et al. Cost-effectiveness of interferon-2b treatment for hepatitis B. Ann. Intern. Med. 1995; 122: 664.

9. Terrault N, Wright Т. Interferon and hepatitis C.N. Engl. J.Med. 1995; 332: 1509.

10. С.Н.Соринсон. Вирусные гепатиты, Спб.: ТЕЗА, 1998. - 331 с.

11. Майер К.-П. Гепатит и последствия гепатита: практич. рук.: Пер. с нем./ Под ред. А.А.Шептулина. - М.: ГЕОТАР МЕДИЦИНА, 1999. - 432 с.

12. X.М.Турьянов, М.А.Федосеев, И.П.Трякина, Г.В.Сапронов, М.Н.Алленов. Клинико-биохимическая эффективность урсодезоксихолевой кислоты при остром вирусном гепатите В, Российский гастроэнтерологический журнал, №3, 1999, с.22-25.

13. Galsky J., Bansky G., Holubova Т., Konig J. Effect of ursodeoxycholic acid in acute viral hepatitis // 7 International congress for infectional diseases. - Hong-Kong, 1996, abstracts. - P.299.

14. И.А.Белицкий, Н.Е.Щербатюк, Л.В.Смирнова, Л.М.Новенко, В.Т.Быков. Сорбционные и молекулярно-ситовые свойства природного клиноптилолита. Известия СО АН СССР, Новосибирск: Наука, 1971, №12, С.138-140.

15. И.А.Белицкий, Н.Е.Щербатюк, Л.В.Смирнова, Л.М.Новенко, В.Т.Быков. Сорбционные и молекулярно-ситовые свойства природного клиноптилолита. Известия СО АН СССР, Новосибирск: Наука, 1971, №12, С.138-140.

16. И.А.Белицкий Проблемы диагностики и количественного определения цеолитов в горных породах // Материалы Всесоюзного семинара «Методы диагностики и количественного определения содержания цеолитов в горных породах» (Новосибирск, 22-24 мая 1984 г.) ИГГ СО АН СССР, Новосибирск, 1985. - С.3-24.

17. Е.М.Благитко, И.Ю.Юдаев, Т.И.Новоселова. О сорбционных возможностях пищевой добавки «Литовит» // Новые методы диагностики, лечения заболеваний и управления в медицине. Новосибирск, 1998 г. - С.142-144.

18. Е.М.Благитко, Я.Б.Новоселов. О способах естественной регуляции гомеостаза // Материалы III национального конгресса по курортному делу и натуральной терапии 22-24 июня 1998 г., Санкт-Петербург, 1998. - С.53-53.

19. Б.Т.Величковский, Т.В.Снегирева, Г.Г.Кругликов, Г.А.Ибрагимов. Отчет «Исследование молекулярных и клеточных механизмов влияния на организм БАД к пище «Литовит». Москва, 1997. - 22 с.

20. Государственный гигиенический сертификат №72 - ЦГС - 2373 от 22 мая 1997 г.

21. И.Н.Аксюк, Е.Ю.Сорокина, Ю.П.Алежко-Ожевский, Н.Н.Махова, Л.В.Шевякова, Н.А.Кирпатовская, А.Б.Левицкая, Н.Е.Войтко. Токсилогические исследования препарата «Литовит» // Природные минералы на службе человека. Сборник тезисов международной научно-практической конференции 23-24 октября 1997 г., Новосибирск, - С.84-85.

22. И.Н.Аксюк, Е.Ю.Сорокина, Н.А.Кирпатовская, А.Б.Левицкая, О.Н.Чернышева. Отчет «Гигиеническая оценка биологически активной добавки к пище «Литовит». Москва, 1997. - 19 с.

23. Л.Н.Пылев. Отчет комиссии по канцерогенным факторам при Минздраве РФ, Москва, 1998 г.

24. Постановление Совета министров РФ №313/2 от 4 апреля 1997 г.

25. Приказ МЗ РФ №330 от 05.08.2003 г. «О мерах по совершенствованию лечебного питания в лечебно-профилактических учреждениях Российской Федерации».

26. В.П.Бгатов, Е.М.Благитко, О.А.Гаврилова, Е.О.Масальская, Т.И.Новоселова, Я.Б.Новоселов, Н.Е.Суходоева. «Литовит». Новосибирск: НГАЭиУ, 1997. - 36 с.

27. И.Л. Билич, Р.А. Абулхаков. Лечебное действие пшеничных отрубей. Казанский медицинский журнал, 1984. - №3. - С.195-196.

28. В.Ф.Голенков. Белки и витамины различных мельничных потоков пшеничных отрубей. Вопросы питания, 1986. - №4. - С.68-71.

29. Б.Я.Новоселов. О некоторых вопросах технологии изготовления биологически активных пищевых добавок на основе минералов // Сборник тезисов Международной конференции «Природные минералы на службе человека». Новосибирск, Россия, 1997. - С.32-33.

30. В.А.Петров. Роль «Литовита» в комплексном лечении острого токсического гепатита у лабораторных животных, Профилактические и лечебные свойства природных цеолитов./ Под ред. Е.М.Благитко. - Новосибирск, 1999. - 159 с.

31. И.В.Красильникова, Н.Я.Черноусова, Я.Б.Новоселов. Опыт применения «Литовита» в терапии больных с хроническими вирусными гепатитами. Материалы научно-практической конференции с международным участием «Природные минералы на службе человека». Новосибирск, 1999. - 212 с.